Nuovi risultati di prova della terapia genica per l'emofilia grave A

BioMarin Pharmaceutical Inc. ha annunciato oggi la pubblicazione dei risultati dello studio di fase 3 GENEr8-1 sul valoctocogene roxaparvovec, una terapia genica sperimentale per il trattamento degli adulti con grave emofilia A, nel New England Journal of Medicine (NEJM). L'articolo intitolato "Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A", riporta un anno o più di dati di follow-up dello studio ed è citato in un editoriale pubblicato nello stesso numero della rivista che riconosce il potenziale beneficio di zero sanguinamenti ed evita l'uso della terapia profilattica.  

L'articolo di ricerca originale riporta che dopo una singola infusione di valoctocogene roxaparvovec i partecipanti hanno sperimentato tassi di sanguinamento annualizzati sostanzialmente ridotti, utilizzo ridotto del fattore VIII e aumento dell'attività del fattore VIII, rispetto all'anno precedente l'arruolamento nello studio. Nella popolazione di rollover pre-specificata composta da 112 partecipanti arruolati da uno studio prospettico non interventistico, l'uso medio annualizzato di fattore VIII concentrato e i tassi medi di sanguinamento trattati dopo la settimana 4 sono diminuiti dopo l'infusione rispettivamente del 99% e dell'84% (entrambi P<0.001) . Complessivamente, 121/134 (90%) partecipanti non hanno avuto sanguinamenti trattati o meno sanguinamenti trattati dopo l'infusione, rispetto alla profilassi con fattore VIII come documentato nello studio non interventistico. Alle settimane 49-52, l'88% dei partecipanti aveva un'attività mediana del fattore VIII di 5 UI/dL o superiore, misurata utilizzando il test del substrato cromogeno (CS). 

“Il sanguinamento rivoluzionario rappresenta un onere elevato per la gestione della malattia e un'esigenza medica insoddisfatta per molte persone. Sono incoraggiato dal fatto che durante il primo anno di trattamento, il 90% dei partecipanti allo studio ha avuto zero sanguinamenti trattati o meno sanguinamenti trattati dopo l'infusione rispetto alla profilassi con fattore VIII", ha affermato Margareth C. Ozelo, MD, PhD, Direttore, Hemocentro UNICAMP, Università di Campinas e Lead Principal Investigator dello Studio GENEr8-1. "Questi risultati riflettono il potenziale per il controllo del sanguinamento emostatico prolungato con questa terapia genica per l'emofilia A".

"Siamo orgogliosi di essere pionieri nello studio della terapia genica per l'emofilia grave A e di condividere i dati dei singoli pazienti che facilitano una comprensione più completa dell'intero set di dati di questa medicina potenzialmente trasformativa", ha affermato Hank Fuchs, MD, Presidente di Worldwide Ricerca e Sviluppo presso BioMarin. "Valoctocogene roxaparvovec è stato studiato più a lungo di qualsiasi altra terapia genica per l'emofilia A e, anno dopo anno, continuiamo ad aumentare le nostre conoscenze su come questa terapia sperimentale possa potenzialmente apportare benefici alla vita delle persone con emofilia A. Siamo grati ai partecipanti allo studio e ricercatori per il loro ruolo essenziale in questo programma di sviluppo, che include GENEr8-1, il più grande studio di terapia genica sull'emofilia A.

Valoctocogene Roxaparvovec Sicurezza

Questa è la più recente informazione sulla sicurezza da un'analisi biennale dello studio di fase 3 GENEr8-1 e copre la sicurezza generale di valoctocogene roxaparvovec. La sicurezza inclusa nella pubblicazione NEJM si basa su un'analisi di un anno. Tutti i partecipanti allo studio di Fase 3 hanno ricevuto una singola dose di 6e13 vg/kg. Nessun partecipante ha sviluppato inibitori del fattore VIII, malignità o eventi tromboembolici. Durante il secondo anno non sono emersi nuovi segnali di sicurezza e non sono stati segnalati eventi avversi gravi (SAE) correlati al trattamento. La maggior parte dei pazienti aveva interrotto l'uso di corticosteroidi (CS) nel primo anno e non si sono verificati eventi avversi correlati al CS nei restanti pazienti che sono stati gradualmente eliminati dal CS nel secondo anno. Nel complesso, gli eventi avversi (AE) più comuni associati a valoctocogene roxaparvovec si sono verificati precocemente e includevano reazioni associate all'infusione transitoria e aumento da lieve a moderato degli enzimi epatici senza sequele cliniche di lunga durata. L'aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) (119 partecipanti, 89%), un test di laboratorio della funzionalità epatica, è rimasto l'AE più comune. Altri eventi avversi comuni sono stati mal di testa (55 partecipanti, 41%), artralgia (53 partecipanti, 40%), nausea (51 partecipanti, 38%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) (47 partecipanti, 35%) e affaticamento (40 partecipanti, 30%). In uno studio di Fase 1/2, è stata identificata una SAE di una massa ghiandolare salivare in un partecipante allo studio, che è stato trattato più di cinque anni fa, ed è stato segnalato come non correlato al valoctocogene roxaparvovec dallo sperimentatore. Le autorità sanitarie competenti sono state informate alla fine del 2021 e tutti gli studi continuano senza modifiche. Il comitato indipendente di monitoraggio dei dati (DMC) ha ulteriormente esaminato il caso. È in corso un'analisi genomica come previsto dal protocollo di sperimentazione clinica. 

GENEr8-1 Descrizione dello studio

Lo studio globale di fase 3 GENEr8-1 è uno studio a braccio singolo, in aperto, che valuta l'efficacia e la sicurezza di valoctocogene roxaparvovec in persone con emofilia A grave (FVIII ≤ 1 UI/dL) che erano state trattate continuamente con fattore VIII esogeno profilattico per almeno un anno prima dell'immatricolazione. L'endpoint primario di efficacia era il cambiamento rispetto al basale dell'attività del fattore VIII (dosaggio CS) alle settimane 49-52 dopo l'infusione. Gli endpoint secondari di efficacia includevano il cambiamento rispetto al basale nell'uso annualizzato del concentrato di fattore VIII e il numero annualizzato di episodi emorragici dopo la settimana 4. La sicurezza è stata valutata attraverso la registrazione degli eventi avversi, test di laboratorio ed esame fisico. Complessivamente, un totale di 134 partecipanti ha ricevuto un'infusione di valoctocogene roxaparvovec alla dose di 6e13 vg/kg e tutti i partecipanti hanno avuto un minimo di 12 mesi di follow-up al momento del taglio dei dati. I primi 22 partecipanti sono stati arruolati direttamente nello studio di Fase 3, 17 dei quali erano HIV-negativi e hanno ricevuto la dose almeno 2 anni prima della data di taglio dei dati. I restanti 112 partecipanti (popolazione rollover) hanno completato almeno sei mesi in uno studio separato non interventistico per valutare prospetticamente gli episodi di sanguinamento, l'uso di fattore VIII e la qualità della vita correlata alla salute mentre ricevevano la profilassi a base di fattore VIII prima di eseguire il rollover e ricevere un singolo infusione di valoctocogene roxaparvovec nello studio GENEr8-1.