In presenza di tumori del pancreas, alcune cellule immunitarie scompongono le proteine strutturali in molecole che innescano la costruzione di tessuto denso, una barriera nota alla terapia, rileva un nuovo studio.
Guidato dai ricercatori della NYU Grossman School of Medicine, lo studio ruota attorno alla fitta rete proteica che sostiene gli organi e aiuta a ricostruire i tessuti danneggiati. Le fibre proteiche del collagene, il componente principale della rete, vengono continuamente scomposte e sostituite per mantenere la resistenza alla trazione e come parte del processo di guarigione della ferita.
Studi precedenti hanno dimostrato che le cellule immunitarie chiamate macrofagi contribuiscono a un processo chiamato desmoplasia, causato dal turnover anomalo e dall'eccessiva deposizione di collagene che isola i tumori del pancreas. In questo ambiente, i macrofagi sono anche noti per inglobare e scomporre il collagene attraverso l'azione di una proteina chiamata recettore del mannosio (MRC1).
Pubblicando online il 4 aprile su Proceedings of National Academies of Sciences, lo studio attuale ha scoperto che il collagene degradato aumenta la quantità di arginina, un amminoacido che viene utilizzato dall'enzima ossido nitrico sintasi (iNOS) per produrre composti chiamati specie reattive dell'azoto (RNS). Questo, a sua volta, ha indotto le cellule stellate vicine e di supporto a costruire reti a base di collagene attorno ai tumori, affermano gli autori dello studio.
"I nostri risultati hanno rivelato come i tumori del pancreas programmano i macrofagi per contribuire alla costruzione di barriere fibrotiche", afferma l'autrice del primo studio Madeleine LaRue, PhD. Al momento dello studio, LaRue era uno studente laureato nel laboratorio dell'autrice senior dello studio Dafna Bar-Sagi, PhD, professoressa di biochimica e farmacologia molecolare S. Farber e vice preside per la scienza presso la NYU Langone Health. "Questa struttura molecolare potrebbe essere sfruttata per contrastare i cambiamenti pro-cancro nei tessuti strutturali che circondano i tumori", aggiunge LaRue.
Il cancro al pancreas è la terza causa di decessi per cancro negli Stati Uniti, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 10%. Il cancro del pancreas rimane difficile da trattare in gran parte a causa della vasta rete di tessuto fibrotico attorno ai tumori. Questa rete non solo blocca l'accesso alle terapie, ma promuove anche una crescita aggressiva.
Per il presente studio, gli esperimenti hanno dimostrato che i macrofagi cresciuti in piatti di sostanze nutritive (colture) e convertiti nel loro ambiente tollerante al cancro (M2), hanno scomposto molto più collagene rispetto ai macrofagi che attaccano le cellule tumorali (M1). Inoltre, il team ha confermato con una serie di test che i macrofagi M2 hanno livelli più elevati di enzimi che generano RNS, come iNOS.
Per confermare questi risultati in topi vivi, il team ha impiantato cellule stellate che erano o "pre-alimentate" con collage, o mantenute in uno stato non nutrito, nei fianchi degli animali in studio insieme alle cellule tumorali del pancreas. Il team ha osservato un aumento del 100% della densità delle fibre di collagene intratumorali nei tumori derivati da cellule tumorali co-impiantate con cellule stellate pretrattate con collagene.
È importante sottolineare che lo studio ha mostrato per la prima volta che i macrofagi vicino alle cellule tumorali del pancreas, non solo assorbono e scompongono più collagene come parte dello scavenging per le proteine che alimentano la crescita anormale, ma sono anche modificati dallo scavenging, in modo tale che il loro sistema di elaborazione dell'energia (metabolismo) è ricablato e segnala l'accumulo di fibrosi.
"Il nostro team ha scoperto un meccanismo che collega il turnover del collagene alla costruzione di un ambiente resistente al trattamento attorno ai tumori del pancreas", afferma Bar-Sagi. “Poiché questo ambiente denso è una delle ragioni principali per cui il cancro al pancreas è così mortale, sarà necessaria una migliore comprensione dei legami tra lo scavenging delle proteine e la costruzione di barriere protettive per migliorare il trattamento di questa devastante neoplasia”.
