I risultati suggeriscono che TriKE mirato alla mesotelina può lavorare insieme agli attuali standard di cura e fornire benefici anche nell'ambiente ipossico di un tumore solido.
GT Biopharma, Inc., una società di immuno-oncologia in fase clinica focalizzata sullo sviluppo di terapie innovative basate sull'attivatore di cellule natural killer (NK) tri-specifiche dell'azienda, la piattaforma tecnologica proteica biologica TriKE®, ha presentato dati preclinici che dimostrano il suo nuovo TriKE che guida NK immunoterapia cellulare contro il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) nel microambiente del tumore solido ipossico al Congresso sulle terapie antitumorali mirate (TAT) dell'ESMO.
Gregory Berk, MD, presidente della società di ricerca e sviluppo e direttore medico della società, ha osservato: "Questa evidenza preclinica suggerisce, nonostante la differenza nelle cellule immunitarie circolanti dei pazienti con NSCLC in stadio IVB, un TriKE mirato alla mesotelina può lavorare insieme agli attuali standard di cura e forniscono benefici anche nell'ambiente ipossico di un tumore solido, meritando ulteriori indagini su questo nuovo TriKE mirato.
Guidare l'immunoterapia con cellule NK contro il NSCLC, nel contesto dell'ipossia, utilizzando Tri-specific Killer Engager (TriKE®)
Contesto – Attualmente, nella clinica vengono testati gli agenti killer Tri-specifici (TriKE®) per il trattamento della leucemia e del linfoma. Questi legami crociati CD16/FcγRIII di TriKE e l'antigene tumorale sulle cellule NK che guidano la citotossicità mentre IL15 fornisce segnali di sopravvivenza e proliferazione alle cellule NK. La mesotelina (MSLN), è attualmente un antigene tumorale preso di mira in vari tipi di cancro, incluso il NSCLC. L'attuale studio condotto dal laboratorio del Dr. Jeff Miller, Università del Minnesota, ha valutato se un TriKE mirato all'MSLN potrebbe guidare la citotossicità verso le cellule NSCLC in tutte le fasi della malattia in presenza di ipossia, una sfida nel microambiente tumorale NSCLC.
Disegno e analisi dello studio – Utilizzo di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) raccolte da pazienti con NSCLC, (1) prima che i pazienti iniziassero il trattamento standard, (2) dopo il trattamento iniziale e (3) alla progressione della malattia, ove applicabile. Lo studio ha sfidato il paziente PBMC con una linea cellulare NSCLC (NCI-H460) per 5 ore in presenza di monensina e brefeldina A, misurando la degranulazione (CD107a) e la produzione di citochine (IFNγ) mediante citometria a flusso (cellule singole CD56+/CD3- vive ). Rispetto alle sole cellule NK (NT); cellule NK da sole con farmaco ("TriKE"); o cellule NK con tumore da solo.
Risultati
L'NSLC ha cellule NK alterate - L'analisi dell'abbondanza differenziale dei sottoinsiemi immunitari nei gruppi di pazienti in fase iniziale o avanzata è stata eseguita utilizzando il software Astrolabe Diagnostics. Il TriKE è stato in grado di indurre un'attività significativa (p <0.0001) contro le cellule H460 per entrambi i gruppi. L'analisi ha rivelato una maggiore abbondanza di cellule NK CD56+/CD16+ e un minor numero di cellule mieloidi CD33+/CD14- nei pazienti in fase iniziale rispetto ai pazienti in fase avanzata prima dell'inizio del trattamento. La mancanza di CD16, che guida la citotossicità, e l'abbondanza di cellule mieloidi, che possono sopprimere la funzione delle cellule NK, ha suggerito che i pazienti con NSCLC in stadio avanzato possono rispondere in modo diverso ai farmaci biologici che prendono di mira la citotossicità delle cellule NK.
TriKE mirato alla mesotelina guida la funzione delle cellule NK indipendentemente dallo stadio della malattia e in tutte le fasi del trattamento: mentre l'ipossia compromette la citotossicità delle cellule NK, il TriKE mirato all'MSLN dello studio ha migliorato la citotossicità delle cellule NK delle cellule tumorali del polmone (H460) dopo esposizione all'ipossia per 7 giorni , durante l'esposizione all'ipossia e nel test stesso. I dati hanno dimostrato che TriKE ha indotto la degranulazione e la produzione di citochine nelle cellule NK dei pazienti in presenza di cellule tumorali (H460) in tutte le fasi del trattamento (prima del trattamento, dopo il trattamento iniziale e alla progressione).
Conclusione - Questa evidenza preclinica suggerisce, nonostante la differenza nelle cellule immunitarie circolanti dei pazienti con NSCLC in stadio IVB, TriKE mirato alla mesotelina può lavorare insieme agli attuali standard di cura e fornire benefici anche nell'ambiente ipossico di un tumore solido.
COSA TOGLIERE DA QUESTO ARTICOLO:
- , the Company’s President of R&D and Chief Medical Officer noted, “This pre-clinical evidence suggests, despite the difference in circulating immune cells of Stage IVB NSCLC patients, a mesothelin-targeted TriKE can work alongside current standard of care and provide benefit even in the hypoxic environment of a solid tumor, meriting further investigation of this novel, targeted TriKE.
- Jeff Miller’s laboratory, University of Minnesota, evaluated whether a MSLN-targeted TriKE could drive cytotoxicity towards NSCLC cells at all stages of disease in the presence of hypoxia, a challenge in the NSCLC tumor microenvironment.
- The data demonstrated that TriKE induced degranulation and cytokine production in patient NK cells when in the presence of tumor cells (H460) at all stages of treatment (before treatment, after initial treatment and at progression).
