Ricerca su cancro e COVID: il ruolo delle citochine

Co-ospitata dal Dr. Wen-Chang Chang, presidente del consiglio di amministrazione della Taipei Medical University, e dal Dr. Yun Yen, professore alla Taipei Medical University, questa sessione speciale ha caratterizzato le lezioni tenute da tre vincitori per il Tang Prize 2020 in Scienze biofarmaceutiche , Dott. Charles Dinarello, Marc Feldmann e Tadamitsu Kishimoto, fornendo preziose informazioni sul ruolo delle citochine nell'infiammazione e nella malattia COVID-19, nonché sui possibili trattamenti.

La prima conferenza del Dr. Dinarello, intitolata "Interleuchina-1: il primo mediatore dell'infiammazione sistemica e locale", iniziò con la sua purificazione del priogeno leucocitario dai globuli bianchi umani nel 1971. Poi gli ci vollero sei anni per identificare due febbri- molecole produttrici, in seguito denominate IL-1α e IL-1β. Nel 1977, i risultati della ricerca sono stati pubblicati negli Atti della National Academy of Sciences, e per il Dr. Dinarello, "questo è stato un passo importante nella storia della biologia delle citochine", perché molte persone nel campo delle scienze della vita sono state incoraggiate a studiare l'influenza del sistema immunitario sulla fisiologia umana. Di conseguenza, la biologia delle citochine si è espansa rapidamente. Ha anche parlato di come dopo i primi esperimenti sugli esseri umani, "la storia delle citochine utilizzate come trattamento è cambiata radicalmente" e l'attenzione è stata spostata su "citochine inibitorie, come IL-1, come il TNF, come IL- 6." Per aiutare il pubblico a comprendere la complessa rete costituita dalle molecole pro-infiammatorie della famiglia IL-1, il Dr. Dinarello ha elaborato la trasduzione del segnale dei membri della famiglia IL-1, le loro caratteristiche pro- e anti-infiammatorie e i sintomi di diverse malattie infiammatorie, in modo da facilitare al pubblico la possibilità di comprendere adeguatamente la seconda metà della conferenza incentrata sull'"applicazione clinica del blocco Il-1". La sovrapproduzione di IL-1, come ha osservato il Dr. Dinarello, è una causa comune di molte malattie. IL-1Ra, d'altra parte, può inibire Il-1αandβ e bloccare la segnalazione di IL-1R. È stato prodotto Anakinra, un IL-1Ra umano ricombinante. È usato per trattare l'artrite reumatoide e può anche prevenire i disturbi glicemici nel diabete di tipo 2. Inoltre, canakinumab, un anticorpo anti-IL-1βmonoclonale sviluppato con successo da Novartis, è stato approvato in una varietà di malattie, che vanno dalle malattie ereditarie rare, malattie reumatiche, malattie autoimmuni e infiammatorie, fino alle malattie cardiovascolari. La notizia più entusiasmante che coinvolge canakinumab è la sperimentazione clinica, CANTOS, che ha inaspettatamente dimostrato che canakinumab ha un ruolo importante nel trattamento del cancro. Pertanto, il Dr. Dinarello ritiene che il blocco dell'IL-1 possa inaugurare l'alba di un nuovo trattamento del cancro.

Il secondo relatore, il dott. Feldmann, ha condiviso le sue opinioni su "Tradurre le intuizioni molecolari nell'autoimmunità in una terapia efficace". L'enfasi della prima metà della sua conferenza è stata su come ha scoperto che l'anti-TNF può essere efficace nel trattamento dell'artrite reumatoide. La somministrazione di dosi alte o basse di questo farmaco può bloccare il TNF riducendo rapidamente anche la produzione di altri mediatori dell'infiammazione. Nei loro esperimenti precedenti, il Dr. Feldmann e il suo team hanno dimostrato che circa il 50% delle persone con artrite reumatoide ha risposto alla terapia combinata con l'anti-TNF e il farmaco antitumorale metotrexato. Ciò lo ha portato a credere che "abbiamo molta strada da fare prima che ogni paziente sia guarito". Durante la seconda metà del discorso, il Dr. Feldmann ci ha informato che “il TNF è un meditatore molto insolito, perché ha due diversi bersagli: il recettore 1 del TNF (TNFR1), che guida l'infiammazione, e il recettore 2 del TNF, che fa molto di fronte. Quindi se blocchi tutto il TNF, blocchi i recettori. Blocchi l'infiammazione, ma previeni anche il tentativo del corpo di smorzare l'infiammazione. Pertanto, lui e i suoi colleghi sono "in procinto di generare strumenti" e hanno già bloccato il TNFR1 senza modificare la funzione delle cellule T regolatorie. Inoltre, il Dr. Feldmann ha menzionato il potenziale dell'anti-TNF per affrontare molte esigenze mediche non soddisfatte, come il trattamento della fibrosi della mano iniettando anti-TNF nel palmo. Tuttavia, ha sottolineato i due ovvi svantaggi dell'anti-TNF che ha sviluppato per primo: era proibitivo in termini di costi ed "era un farmaco iniettabile". Pertanto, sviluppare “farmaci più economici che potrebbero essere somministrati per bocca” porterebbe maggiori benefici alla società. Durante la conferenza, il Dr. Feldmann ha continuato a parlare di molte persone con cui stava o sta collaborando per diversi progetti ed esperimenti, mentre cercava di portare a casa il messaggio che ciò che aveva imparato da queste esperienze era "come lavorare efficacemente con gli altri" per garantire continui progressi nella loro ricerca. È stato il segno distintivo della sua carriera trovare "persone di talento con cui lavorare" e, "insieme a loro", ottenere molto di più "di quanto potremmo da soli".

Presentando la terza conferenza sull'argomento "Interleuchina-6: dall'artrite a CAR-T e COVID-19", il dott. Kishimoto ha attirato l'attenzione del pubblico su come è stata scoperta l'IL-6, perché l'IL-6 è una molecola pleiotropica e perché IL-6 "è responsabile sia della produzione di anticorpi che dell'induzione dell'infiammazione". Ha anche fatto luce sugli effetti dell'IL-6 sulle malattie autoimmuni e su come l'IL-6 può innescare tempeste di citochine. All'inizio del suo intervento, il Dr. Kistimoto ha chiarito che la sovrapproduzione di IL-6 è stata associata a molte malattie, come il mixoma cardiaco, la malattia di Castleman, l'artrite reumatoide e l'insorgenza sistemica dell'artrite idiopatica giovanile (AIG). Per affrontare le risposte infiammatorie provocate dalla sovrapproduzione di IL-6, il dott. Kishimoto e il suo team hanno cercato di trattare i pazienti bloccando i segnali di IL-6. Successivamente, tocilizumab, un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato anti-recettore IL-6, è stato sviluppato con successo ed è stato approvato per l'uso in più di 100 paesi per il trattamento dell'artrite reumatoide e dell'AIG. Riguardo a come è regolata la produzione di IL-6 e perché la sovrapproduzione di IL-6 si verifica spesso nelle malattie infiammatorie croniche, il Dr. Kishimoto ha spiegato che la stabilizzazione di IL-6 dipendeva fortemente dal suo RNA messaggero. Per salvare i pazienti che soffrono di tempeste di citochine indotte dalle cellule CAR-T, molti nella professione medica ora useranno tocilizumab per attutire gli effetti collaterali di questa terapia. Alla luce di questo esempio, il dott. Kishimoto e il suo team hanno ipotizzato che il tocilizumab possa anche essere efficace nell'aiutare i pazienti gravemente malati di COVID-19 a combattere le tempeste di citochine. Diversi studi clinici su larga scala hanno dimostrato che può ridurre la possibilità di richiedere la ventilazione invasiva o il rischio di morte. Per questo motivo, la Food and Drug Administration e l'Organizzazione mondiale della sanità hanno entrambe rilasciato un'autorizzazione all'uso di emergenza per tocilizumab per il trattamento dei pazienti COVID-19. In questa conferenza, il Dr. Kishimoto ci ha fornito una panoramica completa della ricerca sull'IL-6 che ha condotto con il suo team negli ultimi 50 anni. È stato un viaggio che li ha portati dalla ricerca di base allo sviluppo di farmaci e all'applicazione clinica.

Queste tre conferenze dei vincitori del Tang Prize 2020 in Scienze biofarmaceutiche saranno presentate in anteprima sul canale YouTube del Tang Prize dalle 4:7 alle 8:27 (GMT+XNUMX) il XNUMX novembre.