Le cellule staminali mutanti sfidano le regole di sviluppo

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Scritto da Linda Hohnholz

La rimozione di un gene dalle cellule cardiache in via di sviluppo le fa trasformarsi improvvisamente in precursori delle cellule cerebrali, costringendo i ricercatori di Gladstone a ripensare all'identità cellulare.

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Sembra uno scherzo pratico, ma questo tipo di trasformazione scioccante è ciò che è realmente accaduto a un piatto di cellule staminali di topo quando gli scienziati del Gladstone Institutes hanno rimosso un solo gene: le cellule staminali destinate a diventare cellule cardiache assomigliavano improvvisamente ai precursori delle cellule cerebrali. L'osservazione casuale degli scienziati sta capovolgendo ciò che pensavano di sapere su come le cellule staminali si trasformano in cellule adulte e mantengono la loro identità mentre maturano.

"Questo sfida davvero i concetti fondamentali su come le cellule mantengono il corso una volta che hanno intrapreso il loro percorso per diventare cellule del cuore o del cervello", afferma Benoit Bruneau, PhD, direttore del Gladstone Institute of Cardiovascular Disease e autore senior del nuovo studio pubblicato su Natura.

Non si torna indietro

Le cellule staminali embrionali sono pluripotenti: hanno la capacità di differenziarsi o trasformarsi in ogni tipo di cellula in un corpo adulto completamente formato. Ma occorrono molti passaggi perché le cellule staminali diano origine a tipi di cellule adulte. Nel loro percorso per diventare cellule cardiache, ad esempio, le cellule staminali embrionali si differenziano prima in mesoderma, uno dei tre tessuti primitivi che si trovano nei primi embrioni. Più avanti lungo il percorso, le cellule del mesoderma si diramano per formare ossa, muscoli, vasi sanguigni e cellule del cuore pulsante.

È generalmente accettato che una volta che una cellula ha iniziato a differenziarsi lungo uno di questi percorsi, non può girarsi per scegliere un destino diverso.

"Quasi tutti gli scienziati che parlano del destino delle cellule usano un'immagine del paesaggio di Waddington, che assomiglia molto a una stazione sciistica con diverse piste da sci che scendono in valli ripide e separate", afferma Bruneau, che è anche William H. Younger Chair in Cardiovascular Research presso Gladstone e professore di pediatria presso la UC San Francisco (UCSF). "Se una cellula si trova in una valle profonda, non c'è modo che salti in una valle completamente diversa."

Un decennio fa, il ricercatore senior di Gladstone Shinya Yamanaka, MD, PhD, ha scoperto come riprogrammare cellule adulte completamente differenziate in cellule staminali pluripotenti indotte. Anche se questo non ha dato alle cellule la capacità di saltare tra le valli, ha agito come un impianto di risalita per tornare in cima al paesaggio di differenziazione.

Da allora, altri ricercatori hanno scoperto che con i giusti segnali chimici, alcune cellule possono essere convertite in tipi strettamente correlati attraverso un processo chiamato "riprogrammazione diretta", come una scorciatoia attraverso i boschi tra le vicine piste da sci. Ma in nessuno di questi casi le cellule potrebbero saltare spontaneamente tra percorsi di differenziazione drasticamente diversi. In particolare, le cellule del mesoderma non potrebbero diventare i precursori di tipi così lontani come le cellule cerebrali o le cellule intestinali.

Eppure, nel nuovo studio, Bruneau e i suoi colleghi mostrano che, con loro sorpresa, i precursori delle cellule cardiache possono effettivamente trasformarsi direttamente in precursori delle cellule cerebrali, se manca una proteina chiamata Brahma.

Un'osservazione sorprendente

I ricercatori stavano studiando il ruolo della proteina Brahma nella differenziazione delle cellule cardiache, perché hanno scoperto nel 2019 che funziona insieme ad altre molecole associate alla formazione del cuore.

In un piatto di cellule staminali embrionali di topo, hanno utilizzato approcci di modifica del genoma CRISPR per disattivare il gene Brm (quello che produce la proteina Brahma). E hanno notato che le cellule non si stavano più differenziando nei normali precursori delle cellule cardiache.

“Dopo 10 giorni di differenziazione, le cellule normali battono ritmicamente; sono chiaramente cellule del cuore", afferma Swetansu Hota, PhD, primo autore dello studio e scienziato del personale del Bruneau Lab. “Ma senza Brahma, c'era solo una massa di cellule inerti. Nessun colpo a tutti”.

Dopo ulteriori analisi, il team di Bruneau ha capito che il motivo per cui le cellule non battevano era perché la rimozione di Brahma non solo disattivava i geni necessari per le cellule del cuore, ma attivava anche i geni necessari nelle cellule cerebrali. Le cellule precursori del cuore erano ora cellule precursori del cervello.

I ricercatori hanno quindi seguito ogni fase della differenziazione e hanno scoperto inaspettatamente che queste cellule non sono mai tornate a uno stato pluripotente. Invece, le cellule hanno compiuto un salto molto più ampio tra i percorsi delle cellule staminali di quanto non fosse mai stato osservato prima.

"Quello che abbiamo visto è che una cellula in una valle del paesaggio di Waddington, con le giuste condizioni, può saltare in una valle diversa senza prima prendere un passaggio per tornare in vetta", afferma Bruneau.

Lezioni per la malattia

Mentre l'ambiente delle cellule in una piastra di laboratorio e in un intero embrione è abbastanza diverso, le osservazioni dei ricercatori tengono lezioni sulla salute e la malattia delle cellule. Mutazioni nel gene Brm sono state associate a cardiopatie congenite e sindromi che coinvolgono la funzione cerebrale. Il gene è anche coinvolto in diversi tumori.

"Se la rimozione di Brahma può trasformare le cellule del mesoderma (come i precursori delle cellule del cuore) in cellule dell'ectoderma (come i precursori delle cellule cerebrali) nel piatto, allora forse le mutazioni nel gene Brm sono ciò che dà ad alcune cellule tumorali la capacità di alterare in modo massiccio il loro programma genetico", dice Bruneau.

I risultati sono importanti anche a livello di ricerca di base, aggiunge, in quanto possono far luce su come le cellule potrebbero cambiare il loro carattere in contesti patologici, come l'insufficienza cardiaca, e per lo sviluppo di terapie rigenerative, ad esempio inducendo nuove cellule cardiache.

"Il nostro studio ci dice anche che i percorsi di differenziazione sono molto più intricati e fragili di quanto pensassimo", afferma Bruneau. "Una migliore conoscenza dei percorsi di differenziazione può anche aiutarci a comprendere i difetti cardiaci congeniti e altri, che derivano in parte da una differenziazione difettosa".

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Linda Hohnholz

Caporedattore per eTurboNews con sede nel quartier generale eTN.

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