Nuovo approccio per prevenire i gravi effetti collaterali delle terapie immunitarie contro il cancro

Che si tratti di bambini che affrontano malattie autoimmuni rare o di malati di cancro che cercano nuove promettenti terapie immunitarie, sempre più persone stanno imparando a conoscere una forma spesso mortale di reazione eccessiva del sistema immunitario chiamata "tempesta di citochine".              

I medici e gli scienziati che conoscono da molto tempo le tempeste di citochine sanno anche che molti fattori possono essere coinvolti nell'innesco di tali tempeste e solo pochi trattamenti possono rallentarle. Ora, un team di Cincinnati Children's riferisce di un successo nella fase iniziale nel domare alcune tempeste di citochine interrompendo i segnali provenienti dalle cellule T attivate nel nostro sistema immunitario. 

I risultati dettagliati sono stati pubblicati il ​​21 gennaio 2022 su Science Immunology. Lo studio ha tre autori principali: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain e Amanpreet Singh Chawla, PhD, tutti precedentemente con Cincinnati Children's. L'autore corrispondente senior era Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, Professore, Divisione di immunobiologia e co-direttore del Centro per l'infiammazione e la tolleranza a Cincinnati Children's.

"Questa scoperta è importante perché abbiamo dimostrato, nei topi, che le vie infiammatorie sistemiche coinvolte in questo tipo di tempesta di citochine guidata dai linfociti T possono essere mitigate", afferma Pasare. “Sarà necessario ulteriore lavoro per confermare che l'approccio che abbiamo utilizzato nei topi può essere sicuro ed efficace anche per gli esseri umani. Ma ora abbiamo un obiettivo chiaro da perseguire".

Cos'è una tempesta di citochine?

Le citochine sono minuscole proteine ​​secrete praticamente da ogni tipo di cellula. Decine di citochine conosciute svolgono una serie di funzioni vitali e normali. Nel sistema immunitario, le citochine aiutano a guidare i linfociti T e altre cellule immunitarie ad attaccare ed eliminare virus e batteri invasori, oltre a combattere il cancro.

Ma a volte, una "tempesta" di citochine deriva dall'avere troppi linfociti T in battaglia. Il risultato può essere un'eccessiva infiammazione che può causare danni estremi, anche mortali, ai tessuti sani.

La nuova ricerca fa luce sul processo di segnalazione a livello molecolare. Il team riferisce che esistono almeno due percorsi indipendenti che innescano l'infiammazione nel corpo. Sebbene esista un percorso infiammatorio ben noto e consolidato per reagire agli invasori esterni, questo lavoro descrive un percorso meno compreso che guida l'attività immunitaria "sterile" o non correlata all'infezione.

Buone notizie per la cura del cancro

Due degli sviluppi più interessanti nella cura del cancro negli ultimi anni sono stati lo sviluppo di inibitori del checkpoint e la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T). Queste forme di trattamento aiutano le cellule T a rilevare e distruggere le cellule tumorali che in precedenza sfuggivano alle difese naturali del corpo.

Diversi farmaci basati sulla tecnologia CAR-T sono approvati per il trattamento di brevetti che combattono il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), il linfoma follicolare, il linfoma mantellare, il mieloma multiplo e la leucemia linfoblastica acuta (ALL) a cellule B. Nel frattempo. un certo numero di inibitori del checkpoint stanno aiutando le persone con cancro ai polmoni, cancro al seno e molte altre neoplasie. Questi trattamenti includono atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) e pembrolizumab (Keytruda).

Tuttavia, per alcuni pazienti, questi trattamenti possono consentire a sciami di cellule T canaglia di attaccare i tessuti sani e il cancro. In una serie di esperimenti su topi e laboratori, il team di ricerca di Cincinnati Children's ha rintracciato la fonte dell'infiammazione derivante da questo comportamento scorretto delle cellule T e dimostra un modo per prevenirlo.

"Abbiamo identificato un nodo di segnalazione critico utilizzato dalle cellule T della memoria effettrice (TEM) per mobilitare un ampio programma proinfiammatorio nel sistema immunitario innato", afferma Pasare. "Abbiamo scoperto che la tossicità delle citochine e la patologia autoimmune potrebbero essere completamente salvate in più modelli di infiammazione guidata dai linfociti T interrompendo questi segnali attraverso l'editing genetico o con composti di piccole molecole".

Senza trattamento, il 100 percento dei topi indotti a sperimentare una tempesta di citochine come quelli innescati dalla terapia CAR-T è morto entro cinque giorni. Ma l'80% dei topi trattati con anticorpi per bloccare i segnali provenienti dai linfociti T attivati ​​è sopravvissuto per almeno sette giorni.

Scoperta non applicabile a COVID-19

Anche molte persone con infezioni gravi dal virus SARS-CoV-2 hanno subito tempeste di citochine. Tuttavia, ci sono differenze cruciali tra l'infiammazione sistemica innescata da un'infezione virale e questa forma "sterile" di infiammazione incontrollata causata dai linfociti T attivati.

"Abbiamo identificato un gruppo di geni che sono indotti in modo univoco dalle cellule TEM che non sono coinvolte nella risposta alle infezioni virali o batteriche", afferma Pasare. "Questo significa un'evoluzione divergente di questi due meccanismi di attivazione innata".

Prossimi passi

In teoria, un trattamento con anticorpi simile a quello utilizzato negli studi sui topi potrebbe essere somministrato ai pazienti oncologici prima che ricevano la terapia CAR-T. Ma sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se un tale approccio è sufficientemente sicuro per essere testato in studi clinici sull'uomo.

Oltre a rendere accessibile a più persone una forma promettente di cura del cancro, il controllo di questo sterile percorso infiammatorio potrebbe essere utile per i bambini nati con una delle tre malattie autoimmuni molto rare, inclusa la sindrome IPEX, che è causata da una mutazione nel gene FOXP3; malattia CHAI, che deriva da malfunzionamenti del gene CTLA-4; e la malattia di LATIAE, causata da mutazioni nel gene LRBA. 

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